礼来抑制剂二次申请或仍不能通过FDA审批

据4月23日消息，礼来和Incyte公司类风湿性关节炎药物baricitinib（商品名Olumiant）第二次尝试新药申请或将再次遭到美国FDA拒绝，理由是对药物安全性有所担忧。

去年2月，baricitinib获批在欧盟国家上市，可单独使用或与甲氨蝶呤配合使用，作为二线疗法治疗成人患者的严重活跃性类风湿关节炎。但2017年4月，FDA拒绝批准该药物，理由是在7项临床研究中有2项都表现出了对血管栓塞的不良影响。虽然礼来公司认为血管栓塞的比例并未显示异常，但FDA坚持希望礼来提供更多关于药物的信息，比如关于剂量的临床数据及药物的安全性。

4月23日咨询委员会关于baricitinib会议之前发布的一份简报文件表明，礼来和Incyte公司迅速修改并重新提交的申请资料中没有提供足够的数据说服FDA改变对其JAK抑制剂血凝风险的立场。

由于获批遭遇不顺，Incyte股价发生下跌，而竞争对手JAK抑制剂开发商吉列德和艾伯维也面临着巨大压力。所有参与者的目标都是于辉瑞公司快速增长的JAK抑制剂Xeljanz（tofacitinib）抢占市场份额，该公司去年的销售额达到了13.5亿美元。

该机构的关键点在于，大多数baricitinib研究使用4mg日剂量的药物，而不是较低的2mg剂量，因此似乎只能提供有限的改善。但高剂量的使用JAK抑制剂会大幅度增加安全问题，如肺栓塞和深静脉血栓形成的风险。

礼来和Incyte也建议患者应该循序渐进，开始时使用较低的剂量，必要时再选择较高的剂量治疗，但监管机构并不认可此种做法，因为该药物的试验计划直接采用了4mg剂量得出结论，与所推荐的治疗方式明显存在较大的出入。而另外一项加入补充申请材料的试验同样也仅对患者使用4mg剂量的效果进行了研究。

瑞士信贷的分析师在一份研究报告中表示，通过阅读美国FDA评审员的文件，可以认定该机构“对产品的功效显然是持满意态度的，美中不足的是，对剂量4mg药物安全性不能完全放心，此外补充申请材料中对于礼来提到2mg初始治疗剂量的治疗数据也相当有限。”因此该机构认为这一补充申请材料也难以完全消除监管机构的担忧，新药获批的可能性仍然不大。

Baricitinib是小分子JAK1/JAK2激酶抑制剂，和现在最大的一类药物、TNF抗体抑制同一条通路。TNF抗体虽然效果很好，但需要注射。而小分子激酶抑制剂是口服药物，所以对病人来说更适用。

辉瑞的JAK1/JAK3双抑制剂Xeljanz是第一个上市的JAK抑制剂，虽然因为安全性并未对TNF抗体造成太大威胁，但是确证了JAK作为靶点的可靠性。对于Incyte来说，旗下JAK抑制剂IDO1抑制剂epacadostat和默沙东的Keytruda在黑素瘤中试验失败后，baricitinib已经承担了更为重要的作用，此次利空消息无疑会带给公司巨大冲击。

无论怎样，想通过FDA确实是一个比较复杂、漫长的过程，需要企业产品各方面都能通过考量才有望带上“FDA批准”的标签。期待礼来新药的改良，早日通过FDA审批，造福病患。